Jèn ak kansè: mekanis molekilè ak aplikasyon nan klinik

by Dr Alex Jimenez | Jèn

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino ak Valter D. Longo

Abstract | Vilnerabilite nan selil kansè nan privasyon eleman nitritif ak depandans yo sou metabolites espesifik yo se karakteristik émergentes nan kansè. Jèn oswa zam-miman rejim (FMD) mennen nan chanjman lajè nan faktè kwasans ak nan nivo metabolite, génération anviwònman ki ka diminye kapasite a nan selil kansè yo adapte ak siviv e konsa amelyore efè terapi kansè nan. Anplis de sa, jèn oswa FMDs ogmante rezistans nan chimyoterapi nan nòmal, men se pa selil kansè selil yo ankouraje rejenerasyon nan tisi nòmal, sa ki ka ede anpeche prejidis ak ki kapab menase lavi efè segondè nan tretman yo. Pandan ke jèn se diman tolere pa pasyan yo, tou de etid nan bèt ak nan klinik montre ke sik nan ki ba-kalori FMD yo se posib epi an jeneral san danje. Plizyè esè klinik ki evalye efè a nan jèn oswa FMD sou tretman-émergentes evènman kontrè ak sou efikasite rezilta yo ap kontinye. Nou pwopoze ke konbinezon FMD ak chimyoterapi, iminoterapi oswa lòt tretman reprezante yon estrateji potansyèlman pwomèt pou ogmante efikasite tretman, anpeche akizisyon rezistans epi redwi efè segondè yo.

Faktè alimantè ak fòm ki gen rapò ak fòm yo se detèminan kle nan risk pou yo devlope kansè nan, ak sèten kansè ki pi depann sou abitid dyetetik pase lòt moun1�9. Ki konsistan avèk nosyon sa a, yo evalye obezite a pou kont pou 14% a 20% nan tout kansè nan ki gen rapò ak mòtalite nan peyi Etazini an States7, ki mennen nan direktiv sou nitrisyon ak aktivite fizik pou diminye risk pou yo devlope cancer6. Anplis de sa, bay tandans émergentes selil kansè yo, men se pa tisi nòmal yo, pou yo dezobeyi siyal anti-kwasans (akòz mitasyon onkojenik)10 ak enkapasite yo pou yo byen adapte yo ak kondisyon jèn yo11,12, gen yon enterè k ap grandi nan posiblite pou sèten alimantasyon ki limite kalori ta ka tou vin yon pati entegral nan prevansyon kansè epi, petèt, nan tretman kansè kòm yon mwayen pou ogmante efikasite ak tolerans nan ajan antikansè11�13.

Menm si nan deseni ki sot pase a nou te temwen chanjman san parèy ak pwogrè remakab nan kansè nan tretmanNNX, gen rete yon bezwen enpòtan pou pi efikas, epi, petèt, apwòch guérison pou timè men tou, ak jis osi enpòtan, pou estrateji diminye efè segondè yo nan kansè nan tretman yo. Pwoblèm nan tretman-émergentes evènman kontrè (TEAEs) se youn nan obstak yo kle nan oncology medikal15,16. An reyalite, anpil pasyan ki gen kansè yo gen gwo efè segondè sou tretman kansè, e sa ka egzije lopital ak tretman agresif (tankou antibyotik, ematopoietik kwasans faktè ak transfizyon san) e ki afekte anpil kalite lavi yo (pa egzanp, chimyoterapi endike neuropati periferik) 16. Se konsa, efikas toksisite-modere estrateji yo jistifye ak antisipe gen pi gwo medikal, sosyal ak ekonomik impact15,16.

Jèn fòs selil ki an sante antre nan yon divizyon ralanti ak mòd trè pwoteje ki pwoteje yo kont ensilte toksik ki sòti nan medikaman antikansman pandan y ap sansibilize diferan kalite selil kansè nan sa yo therapeutics11,12,17. Dekouvèt sa a vle di ke yon sèl entèvansyon dyetetik te kapab ede adrès diferan ak egalman enpòtan aspè nan terapi kansè nan.

Nan atik sa a Opinion, nou diskite rezon ki fè yo byolojik pou lè l sèvi avèk jèn oswa jèn-miman rejim (FMD) nan bloke TEAEs men tou yo anpeche epi trete kansè. Nou menm tou nou ilistre cavrimes yo nan apwòch eksperimantal sa a18,19 ak pibliye ak kontinyèl etid yo nan klinik ki te jèn oswa FMDs te aplike nan pasyan ki gen kansè.

Sistemik & Selilè Repons jèn

Jèn mennen nan chanjman ki fèt nan aktivite a nan chemen metabolik anpil ki asosye ak switch la nan yon mòd kapab jenere enèji ak metabolites lè l sèvi avèk sous kabòn ki lib sitou nan tisi greseu ak an pati nan misk. Chanjman nan nivo nan òmòn sikile ak metabolites tradwi nan yon rediksyon nan divizyon selilè ak aktivite metabolik nan selil nòmal epi finalman pwoteje yo soti nan tretman chemoterapi11,12. Selil kansè yo, pa dezobeyi lòd yo anti-kwasans dikte nan kondisyon sa yo grangou, ka gen repons lan opoze nan selil nòmal ak Se poutèt sa vin sansibilize chimyoterapi ak lòt kansè terapi.

Repons sistemik Pou jèn

Repons a jèn se Worcester nan pati pa nivo yo ap sikile nan glikoz, ensilin, glucagon, òmòn kwasans (GH), IGF1, glukokortikoid. ak adrenalin. Pandan yon premye faz apre absòpsyon, ki anjeneral dire 6-24 èdtan, nivo ensilin yo kòmanse tonbe, ak nivo glikagon ogmante, ankouraje dekonpozisyon nan magazen glikojèn nan fwa (ki fin itilize apre apeprè 24 èdtan) ak konsekan liberasyon nan glikoz pou enèji.

Glucagon ak nivo ki ba nan ensilin tou ankouraje dekonpozisyon nan trigliserid (ki se sitou ki estoke nan tisi adipoz) nan gliserin ak asid gra gratis. Pandan jèn, pifò tisi itilize asid gra pou enèji, pandan ke sèvo a depann sou glikoz ak sou ketonn kò ki te pwodwi pa epatosit (kò ketonn yo ka pwodwi nan asetil-CoA ki te pwodwi nan asid gra? -Oksidasyon oswa nan asid amine ketogenic). Nan faz nan ketogene nan jèn, kò ketonn rive nan konsantrasyon nan seri a milimolè, tipikman kòmanse apre 2-3 jou depi nan konmansman an nan jèn la. Ansanm ak gliserin ak asid amine ki sòti nan grès, kò ketonn gaz gluconeogenesis, ki kenbe nivo glikoz nan yon konsantrasyon nan apeprè 4mM (70mg pou chak dl), ki se sitou itilize nan sèvo a.

Glukokortikoid ak adrenalin kontribye tou pou dirije adaptasyon metabolik yo jèn, ede kenbe nivo sik nan san ak eksitan lipolysis20,21. Miyò, byen ke jèn ka omwen pou yon ti tan ogmante nivo GH yo (pou ogmante glucoyojenèz ak lipoliz ak diminye absorption periferik glikoz), jèn diminye nivo IGF1. Anplis de sa, anba kondisyon jèn, se IGF1 aktivite byolojik immobilisés an pati pa yon ogmantasyon nan nivo yo nan ensilin ki tankou kwasans faktè pwoteyin 1 (IGFBP1), ki lye a ap sikile IGF1 ak anpeche entèraksyon li yo ak sifas ki koresponn reseptè a NEXX.

Finalman, jèn diminye nivo yo nan sikwi leptin, yon òmòn majorite fèt pa adiposit ki inibit grangou, pandan y ap ogmante nivo yo nan adiponectin, ki ogmante asid gra breakdown23,24. Se konsa, nan konklizyon, karakteristik yo ki nan repons lan mamifè sistemik a jèn yo se nivo ki ba nan glikoz ak ensilin, nivo segondè nan glikagòn ak kò ketonn, nivo ki ba nan IGF1 ak lèptin ak nivo segondè nan adiponectin.

Cellular Response to Jèn

Repons selil ki an sante yo nan jèn yo konsève evolisyonèman epi li bay pwoteksyon selilè yo, epi omwen nan òganis modèl yo, yo montre yo ogmante lavi ak sante12,22,25�31. IGF1 la siyal cascade se yon kle siyal chemen ki enplike nan medyasyon efè jèn nan nivo selilè. Anba nitrisyon nòmal, konsomasyon pwoteyin ak nivo ogmante nan asid amine ogmante nivo IGF1 ak estimile aktivite AKT ak mTOR, kidonk ranfòse sentèz pwoteyin. Vis vèrsa, pandan jèn, nivo IGF1 ak siyal en diminye, diminye anpèchman AKT-medyatè nan faktè transkripsyon FOXO nan mamifè yo ak pèmèt faktè transcription sa yo transaktive jèn, ki mennen nan aktivasyon an nan anzim tankou haem oxygenase 1 (HO1), superoksid dismutase. SOD) ak katalaz ak aktivite antioksidan ak efè pwoteksyon32�34. Nivo glikoz segondè ankouraje pwoteyin kinaz A (PKA) siyal, ki kontwole negativman mèt enèji Capteur AMP-aktive pwoteyin kinaz la (AMPK) 35, ki, nan vire, anpeche ekspresyon nan estrès rezistans transkripsyon faktè a kwasans bonè pwoteyin repons 1 (EGR1) (Msn2 ak / oswa Msn4 nan ledven) 26,36 .

Jèn ak restriksyon nan glikoz ki kapab lakòz anpeche aktivite PKA, ogmante aktivite AMPK ak aktive EGR1 ak ensi reyalize efè selil-pwoteksyon, ki gen ladan sa yo ki nan myokard la 22,25,26. Anfen, jèn ak FMD (gade anba a pou konpozisyon yo) tou gen kapasite pou ankouraje efè rejeneratif (Box 1) pa mekanis molekilè, kèk nan yo ki te enplike nan kansè, tankou ogmante otofaj oswa endiksyon nan aktivite sirtuin22,37-49 .

Apwòch dyetetik nan FMD kansè

Apwòch dyetetik ki baze sou jèn ki te envestige pi plis nan nkoloji, tou de preklinik ak klinik, gen ladan jèn dlo (abstinans nan tout manje ak bwason eksepte pou dlo) ak FMDs11,12,17,25,26,50-60 (Tablo 1). Done klinik preliminè yo endike ke yon jèn nan omwen 48 èdtan ka oblije reyalize efè klinikman siyifikatif nan nkoloji, tankou anpeche domaj ADN ki pwovoke chimyoterapi nan tisi ki an sante epi ede kenbe. pasyan kalite lavi pandan chimyoterapi52,53,61.

Sepandan, pifò pasyan yo refize oswa gen difikilte pou yo konplete jèn dlo, ak risk potansyèl de kalori pwolonje ak deficiency mikronutriman ki asosye avèk li yo difisil pou jistifye. FMD yo fèt medikalman rejim dyetetik ki ba anpil nan kalori (ki se, tipikman ant 300 ak 1,100kcal chak jou), sik ak pwoteyin ki rkree anpil nan efè yo nan dlo sèlman jèn, men ak pi bon konfòmite pasyan ak redwi risk nitrisyonèl22,61,62, 3. Pandan yon FMD, pasyan anjeneral resevwa kantite san restriksyon nan dlo, ti, pòsyon ofisyèl nan bouyon legim, soup, ji, ba nwa, ak ti èrbal, osi byen ke sipleman nan mikronutriman. Nan yon etid klinik nan 5 sik chak mwa nan yon FMD 1-jou nan matyè jeneralman an sante, rejim alimantè a te byen tolere ak kòf redwi ak total grès nan kò, san presyon ak IGF62 nivo3. Nan esè klinik anvan ak kontinyèl onkolojik, jèn oswa FMD yo te anjeneral administre chak semèn 4-1, pou egzanp, nan konbinezon ak rejim chimyoterapi, ak dire yo te varye ant 5 ak 52,53,58,61,63 jou 68 3 . Importantly, pa gen okenn evènman negatif grav (nivo G52,53,58,61 oswa pi wo a, dapre Kritè Komen Terminoloji pou Evènman negatif) yo te rapòte nan etid sa yoXNUMX.

Ketogenic rejim alimantè

Rejim ketogene (KDs) se rejim dyetetik ki gen kalori nòmal, ki gen anpil grès ak ki ba-idrat kabòn kontni69,70. Nan yon KD klasik, rapò ant pwa grès ak pwa konbine idrat kabòn ak pwoteyin se 4: 1. Remak, FMD yo tou ketogene paske yo gen anpil grès kontni epi yo gen kapasite nan pwovoke elevasyon sibstansyèl (? 0.5mmol pou chak lit) nan nivo yo nan sikile kò ketonn. Nan imen, yon KD ka diminye tou IGF1 ak nivo ensilin (pa plis pase 20% nan valè debaz), byenke efè sa yo afekte pa nivo yo ak kalite idrat kabòn ak pwoteyin nan rejim alimantè a71. KD yo ka diminye nivo glikoz nan san yo, men yo nòmalman rete nan limit nòmal la (ki se,> 4.4mmol pou chak lit) 71.

Miyò, KD yo ka efikas pou anpeche ogmantasyon nan glikoz ak ensilin ki tipikman rive an repons a inibitè PI3K, ki te pwopoze pou limite efikasite yo72. Tradisyonèlman, KD yo te itilize pou trete epilepsi refractory, sitou nan timoun69. Nan modèl sourit, KD yo pwovoke efè antikanse, patikilyèman nan glioblastom70,72-86. Etid klinik yo endike ke KD yo pwobableman pa gen okenn aktivite terapetik sibstansyèl lè yo itilize kòm ajan sèl nan pasyan ki gen kansè epi sijere ke benefis potansyèl nan rejim sa yo ta dwe chache nan konbinezon ak lòt apwòch, tankou chimyoterapi, radyoterapi, tretman antiangiogenic, inhibiteur PI3K. ak FMDs72,73.

KD yo te rapòte yo gen efè neroprotektif nan nè periferik ak nan ipokanp la87,88. Sepandan, li rete yo dwe etabli si wi ou non KDs gen tou efè proregenerative menm jan ak jèn oswa FMDs (Box 1) ak si wi ou non KDs tou ka itilize pwoteje mamifè vivan soti nan toksisite nan chimyoterapi. Miyò, efè yo rejeneratif nan jèn oswa FMDs parèt yo dwe maksimize pa switch la soti nan mòd nan grangou-repons, ki enplike nan pann nan eleman selilè ak lanmò nan anpil selil, ak peryòd la re-manje, nan ki selil ak tisi sibi rekonstriksyon22. Paske KDs pa fòse antre nan yon mòd grangou, pa ankouraje yon gwo pann nan eleman entraselilè ak tisi epi yo pa enkli yon peryòd ravitayman, yo fasil lakòz ki kalite rejenerasyon kowòdone obsève pandan ravitayman FMD la.

Restriksyon sou kalori

Pandan ke restriksyon kwonik kwonik (CR) ak rejim ensufizant nan asid amine espesifik yo trè diferan de jèn peryodik, yo pataje ak jèn ak FMD yon restriksyon plis oswa mwens selektif nan eleman nitritif, epi yo gen efè antikanse81,89-112. CR tipikman enplike nan yon rediksyon kwonik 20-30% nan konsomasyon enèji nan konsomasyon estanda kalori ki ta pèmèt yon moun kenbe yon pwa nòmal113,114. Li trè efikas nan diminye faktè risk kadyovaskilè ak ensidans kansè nan òganis modèl, ki gen ladan primates108,109,114.

Sepandan, CR ka lakòz efè segondè, tankou chanjman nan aparans fizik, ogmante sansiblite frèt, fòs redwi, iregilarite règ, lakòz, pèt libido, maladi osteyopowoz la, gerizon blesi pi dousman, mani obsession, chimerik, ak depresyon. Nan pasyan ki gen kansè, gen enkyetid sibstansyèl ke li ka irite malnitrisyon e ke li pral inevitableman lakòz twòp pèt nan mas kò mèg18,113-116. CR diminye nivo glikoz nan san jèn, menm si yo rete nan limit nòmal la. Nan imen, CR kwonik pa afekte nivo IGF114 sof si yon restriksyon pwoteyin modere tou aplike1.

Etid yo fè montre ke pa diminye siyal mTORC1 nan selil Paneth, CR augmente fonksyon selil souch yo e ke li tou pwoteje rezève selil souch entesten soti nan DNA DNA118,119, men li se konnen si efè pro-rejenerasyon nan lòt ògàn yo tou pwovoke pa CR. Se konsa, done yo disponib sijere ke jèn ak FMDs kreye yon metabolik, pwofil rejenerasyon ak pwoteksyon ki se distenk ak pwobableman plis ki pisan pase sa ki pwovoke pa yon KD oswa CR.

Jèn & FMDs nan terapi: Efè sou nivo òmòn ak metabolit

Anpil nan chanjman ki fèt nan nivo yo nan sikile òmòn ak metabolites ki yo, se tipikman obsève an repons a jèn gen kapasite nan fè egzèsis efè antitumour (ki se, nivo redwi nan glikoz, IGF1, ensilin ak leptin ak nivo ogmante nan adiponectin) 23,120,121 ak / oswa pou peye pwoteksyon nan tisi ki an sante soti nan efè segondè (ki se, nivo redwi nan IGF1 ak glikoz). Paske kò keton ka anpéché ak Deacetylases istone (HDACs), ogmantasyon nan jèn-pwovoke nan kò ketonnen ka ede ralanti kwasans timè ak ankouraje diferansyasyon nan mekanism epigenetic122.

Sepandan, yo te montre aketoacetate kò ketonn nan akselere, olye pou yo diminye, kwasans sèten timè, tankou melanom ak mitasyon BRAF123. Chanjman sa yo pou ki gen prèv ki pi fò pou yon wòl nan efè benefisye nan jèn ak FMDs kont kansè yo se rediksyon yo nan nivo IGF1 ak glikoz. Nan nivo molekilè, jèn oswa yon FMD diminye kaskad siyal entraselilè ki gen ladan IGF1R AKT mTOR S6K ak cAMP PKA siyal, ogmante otofaj, ede selil nòmal kenbe tèt ak estrès ak fè pwomosyon iminite antikanse25,29,56,124

Rezistans Estrès Diferansyèl: Ogmante Tolerabilite Chimiyoterapi

Gen kèk ortolojèn onk ledven, tankou Ras ak Sch9 (orthologue fonksyonèl nan mamifè S6K), yo kapab diminye rezistans estrès nan òganis modèl27,28. Anplis de sa, mitasyon ki aktive IGF1R, RAS, PI3KCA oswa AKT, oswa ki inaktif PTEN, yo prezan nan majorite nan kansè imen10. Ansanm, sa a te mennen nan ipotèz la ki grangou ta lakòz efè opoze nan kansè nan kont selil nòmal an tèm de kapasite yo nan reziste ajan estrès selil, ki gen ladan chimyoterapi. Nan lòt mo, grangou ka mennen nan yon diferans rezistans estrès (DSR) ant nòmal ak selil kansè yo.

Daprè ipotèz DSR la, selil nòmal yo reponn a grangou pa diminye regleman pwopagasyon ki asosye ak ribozom byojenèz ak / oswa jèn asanble, ki fòse selil yo antre nan yon mòd pwòp tèt ou-antretyen ak pwoteje yo kont domaj la ki te koze pa chimyoterapi, radyoterapi ak lòt ajan toksik. Kontrèman, nan selil kansè yo, sa a mòd pwòp tèt ou-antretyen anpeche nan chanjman onkojèn, ki lakòz konstitisyon anpèchman nan repons estrès pathways12 (figi 1). Ki konsistan avèk modèl la DSR, kout tèm grangou oswa sipresyon nan proto-onkogene omolog (Sa se, Sch9 oswa tou de Sch9 ak Ras2) ogmante pwoteksyon Saccharomyces cerevisiae kont estrès oksidatif oswa chimyoterapi medikaman pa jiska 100-pliye kòm konpare ak selil ledven eksprime onkogèn la constitutively aktif. kontrepati Ras2val19.

Rezilta Menm jan yo te jwenn nan selil mamifè yo: ekspoze a ba-glikoz medya pwoteje selil glia prensipal sourit kont toksisite soti nan oksijene idwojèn oswa cyclophosphamide (yon pwojokitan chimyoterapi), men li pa t 'pwoteje sourit, rat ak glioma moun ak liy selil kansè neuroblastoma. Ki konsistan avèk obsèvasyon sa yo, yon 2-jou jèn ogmante efektivman siviv nan sourit trete yo ak segondè dòz etoposid konpare ak ki pa Peye-jèn sourit ak ogmante siviv nan neuroblastoma Allograftbearing sourit konpare ak ki pa san rete mice12 fè pitit.

Etid ki vin apre yo te jwenn ke redwi IGF1 siyal an repons a jèn pwoteje glia prensipal ak newòn, men se pa glioma ak selil neuroblastoma, ki soti nan siklofosfamid ak nan konpoze pro-oksidatif ak pwoteje sourit fibroblas anbriyon soti nan doxorubicin29. Fwa IGF1-ensufizant (LID) sourit, bèt transjenik ak yon kondisyonèl Igf1 fwa sipresyon jèn ki montre yon rediksyon 70-80% nan sikile IGF1 nivo (nivo ki sanble ak sa yo reyalize pa yon vit 72 èdtan nan sourit) 29,125, yo te pwoteje kont twa sou kat dwòg chimyoterapi teste, ki gen ladan doxorubicin.

Etid istoloji te montre siy doxorubicin-induit myopati kadyak nan sèlman sourit kontwòl doxorubicin-trete, men se pa nan sourit kouvèti. Nan eksperyans ak bèt ki pote melanom trete ak doxorubicin, pa gen okenn diferans an tèm de pwogresyon maladi ant kontwòl ak sourit kouvèti yo te obsève, ki endike ke selil kansè yo pa te pwoteje kont chimyoterapi pa redwi nivo IGF1. Men, ankò, sourit ki gen timè LID ekspoze yon avantaj siviv remakab konpare ak bèt yo kontwòl akòz kapasite yo kenbe tèt avè toksorubicin toksisite29. Se konsa, an jeneral, rezilta sa yo konfime ke IGF1 downregulation se yon mekanis kle pa ki jèn ogmante tolerans chimyoterapi.

Tou de Dexamethasone ak mTOR inhibiteurs yo lajman itilize nan kansè nan tretman, swa paske nan efikasite yo kòm anti-emetics ak anti-alèjik (ki se, kortikoterapi) oswa pou yo antitumour pwopriyete (se sa ki, kortikoterapi ak inhibiteurs mTOR). Sepandan, youn nan efè segondè prensipal yo ak souvan dòz-limite se ipèglisemi. Konfòm ak nosyon ki ogmante glikoz�cAMP� PKA siyal diminye rezistans nan toksisite nan dwòg chemoterapi12,26,126, tou de dexamethasone ak rapamycin ogmante toksisite nan doxorubicin nan kadyomiyos sourit ak mice26. Enteresan li te posib yo ranvèse sa yo toksisite pa diminye sikile nivo glikoz nan swa jèn oswa piki ensilin26.

Entèvansyon sa yo redwi aktivite PKA pandan y ap ogmante aktivite AMPK epi kidonk aktive EGR1, ki endike ke siyal CAMP PKA medyatè DSR jèn ki pwovoke via EGR1 (ref. 26). EGR1 tou ankouraje ekspresyon de peptides kardyoprotektif, tankou peptide natriuretic atrial (ANP) ak peptide natriuretic B-type (BNP) nan tisi kè, ki kontribye nan rezistans nan doxorubicin. Anplis de sa, jèn ak / oswa FMD ta ka pwoteje sourit soti nan doxorubicin-induit kardyomiopati pa ranfòse otofaj, ki ka ankouraje sante selilè pa diminye espès oksijèn reyaktif (ROS) pwodiksyon nan eliminasyon mitokondri disfonksyonèl ak pa retire granula toksik.

Anplis de sa nan diminye toksisite chimyoterapi nan selil yo ak ogmante siviv nan sourit chimyoterapi-trete, sik nan jèn pwovoke rejenerasyon mwèl zo ak anpeche imunosupresyon a ki te koze pa cyclophosphamide nan yon PKA ki gen rapò ak IGF1 ki gen rapò fason Se konsa, konvenkan rezilta preclinical endike potansyèl la nan jèn ak FMDs ogmante tolerans chimyoterapi ak pou fè pou evite gwo efè segondè yo. Paske premye done klinik prete plis sipò nan potansyèl sa a, etid sa yo pre-klinik bati yon raison fò pou evalye FMDs nan esè klinik owaza ak TEAEs kòm yon pwen fen prensipal.

Sensibilizasyon Estrès Diferansyèl: Ogmante lanmò selil kansè yo

Si yo itilize pou kont li, pifò entèvansyon dyetetik, tankou jèn ak FMD, gen efè limite kont pwogresyon kansè nan. Dapre ipotèz diferans nan sansibilizasyon estrès (DSS), konbinezon an nan jèn oswa FMD ak yon dezyèm tretman se pi plis pwomèt11,12. Ipotèz sa a predi ke, pandan ke selil kansè yo kapab adapte yo ak oksijèn limite ak konsantrasyon eleman nitritif, anpil kalite selil kansè yo pa kapab egzekite chanjman ki ta pèmèt siviv nan anviwònman an eleman nitritif-ensufizant ak toksik ki te pwodwi pa konbinezon an nan jèn ak chimyoterapi. , pa egzanp. Eksperyans byen bonè nan kansè nan tete, melanom ak Selil gliyòm yo te jwenn yon ogmantasyon paradoks nan ekspresyon jenerasyon pwopagasyon ki asosye oswa nan biyosèz ribozòm ak jèn nan asanble an repons a fasting11,12. Chanjman sa yo te akonpaye pa AKT ak inatandi S6K aktivasyon, yon tandans jenere ROS ak domaj ADN ak yon sansibilizasyon nan dwòg ki domaje ADN (atravè DSS) 11.

Nou konsidere tankou yon repons apwopriye nan selil kansè yo nan kondisyon yo chanje ki gen ladan rediksyon an nan IGF1 ak nivo glikoz ki te koze pa jèn oswa FMDs kòm yon mekanis kle kache a. antitumour pwopriyete entèvansyon dyetetik sa yo ak itilite potansyèl yo pou separe efè tretman antikanse sou selil nòmal kont malfezan11,12 (figi 1). Nan liy ak ipotèz la DSS, sik peryodik nan jèn oswa nan FMDs yo ase yo ralanti kwasans lan nan anpil kalite timè selil yo, ki soti nan liy selil timè solid yo rive nan selil lesemi lenfoyid, nan sourit la epi, sa ki pi enpòtan, pou sansibilize selil kansè yo nan chimyoterapi, radyoterapi ak inibitè tirozin kinaz (TKI)11,17,22,25,50,54-57,59,60,124,127,128, XNUMX.

Pa diminye disponiblite glikoz ak ogmante asid gra? -Oksidasyon, jèn oswa FMDs kapab tou ankouraje yon chanjman nan glycolysis aerobic (efè Warburg) nan mitokondriyo fosforasyon oksidatif nan selil kansè yo, ki nesesè pou soutni kwasans selil kansè nan anviwònman ki pi eleman nitritif-pòv50 (Figi 2). Chanjman sa a mennen nan ogmante pwodiksyon ROS11 kòm yon rezilta nan ogmante aktivite respiratwa mitokondriyo epi li ka enplike tou yon rediksyon nan potansyèl redox selilè akòz diminye sentèz glutatyon soti nan glikoliz ak chemen an fosfat pentoz50. Efè konbine nan ogmantasyon ROS ak redwi pwoteksyon antioksidan ranfòse estrès oksidatif nan selil kansè yo ak anplifye aktivite a nan chimyoterapi. Miyò, paske yon aktivite glikolitik segondè demontre pa pwodiksyon segondè-laktat se prediksyon nan agresivite ak metastaz tandans nan plizyè kalite kansè129, efè yo anti-Warburg nan jèn oswa FMD gen potansyèl la yo dwe patikilyèman efikas kont kansè agresif ak metastatik.

Apa de yon chanjman nan metabolis, jèn oswa FMD provoke lòt chanjman ki ka ankouraje DSS nan selil kansè nan pankreyas. Jèn ogmante nivo yo ekspresyon nan ekilibre transporteur nukleozid 1 (ENT1), transportè gemcitabine atravè manbràn plasma a, ki mennen nan amelyore aktivite dwòg sa a128. Nan selil kansè nan tete, jèn lakòz SUMO2-medyatè ak / oswa modifikasyon SUMO3-medyatè nan REV1, yon ADN polimeraz ak yon pwoteyin p53-obligatwa. Modifikasyon sa a diminye kapasite REV127 pou anpeche p1, ki mennen nan ogmante transcription p53-medyatè nan jèn pro-apoptotik, epi, finalman, nan disparisyon selil kansè (figi 53). Jèn tou ogmante kapasite pou souvan administre TKIs yo sispann kwasans selil kansè ak / oswa lanmò pa ranfòse MAPK siyal anpèchman ak, kidonk, bloke E2F transkripsyon faktè ki depann de ekspresyon jèn, men tou pa diminye absorption glikoz2.

Finalman, jèn ka upregulate reseptè leptin ak en li yo siyal atravè pwoteyin PR / SET domèn 1 (PRDM1) epi kidonk anpeche inisyasyon an ak ranvèse pwogresyon selil B ak selil T lenfoblastik egi lesemi (TOUT), men se pa mieloid egi lesemi (AML) 55. Enteresan, yon etid endepandan demontre ke précurseur selil B montre yon eta de restriksyon kwonik nan glikoz ak ekipman pou enèji enpoze pa faktè yo transcription PAX5 ak IKZF1 (ref. 130). Mitasyon nan jèn yo kodaj de pwoteyin sa yo, ki prezan nan plis pase 80% nan ka yo nan pre-B selil TOUT, yo te montre ogmante absorption glikoz ak nivo ATP. Sepandan, reconstituer PAX5 ak IKZF1 nan selil preB-ALL yo te mennen nan yon kriz enèji ak disparisyon selil yo. Ansanm ak etid anvan an, travay sa a endike ke TOUT ka sansib a restriksyon eleman nitritif ak enèji ki enpoze pa jèn, petèt ki reprezante yon bon kandida klinik pou teste efikasite jèn oswa FMD.

Miyò, li posib ke anpil kalite selil kansè, ki gen ladan AML29, ka jwenn rezistans nan kontourne chanjman metabolik yo enpoze pa jèn oswa FMDs, yon posibilite ki se plis ogmante pa eterojeneite metabolik la ki karakterize kansè anpil129. Se konsa, yon gwo objektif pou fiti prè yo pral idantifye ki kalite kansè ki pi sansib a rejim sa yo dyetetik pa vle di nan biomarqueurs. Nan lòt men an, lè konbine avèk terapi estanda, jèn oswa FMD yo te raman lakòz akizisyon de rezistans nan modèl sourit kansè, ak rezistans nan jèn konbine avèk chimyoterapi se tou estraòdinè nan syans nan vitro, souliye enpòtans ki genyen nan idantifye terapi ki, lè konbine avèk FMDs, rezilta nan efè ki pisan toksik kont selil kansè ak toksisite minimòm nan selil nòmal ak tisi11,17,50,55-57,59,124.

Amelyorasyon antitumoral pa jèn oswa FMD

Dènye done sijere ke jèn oswa FMD pa tèt yo, ak nan yon limit pi plis lè yo konbine avèk chimyoterapi, deklanche ekspansyon an nan antèkè lenfaz ak ankouraje timè atak iminitè atravè mekanism diferan25,56,60,124. Yon FMD redwi ekspresyon HO1, yon pwoteyin ki bay pwoteksyon kont domaj oksidatif ak apoptoz, nan selil kansè nan vivo, men reglemante ekspresyon HO1 nan selil nòmal124,131. HO1 downregulation nan selil kansè yo medyatè FMD-induit chemosensitization a lè yo ogmante CD8 + timè-enfiltre lenfosit ki depann cytotoxicity, ki ka fasilite pa downregulation la nan selil regilasyon T124 (figi 2). Yon lòt etid, ki konfime kapasite jèn oswa FMD ak CR mimetik pou amelyore iminitè siveyans kont kansè, implique ke efè antikanse nan jèn oswa FMD ka aplike nan otofaj konpetan, men se pa otofaj ki manke, kansè56. Finalman, yon etid resan nan jou altène-jèn pou 2 semèn nan yon modèl kansè nan sourit kolon te montre ke, pa aktive otofaj nan selil kansè yo, jèn downregulates CD73 ekspresyon ak kidonk diminye pwodiksyon an nan adenosin imunosupresif pa selil kansè60. Alafen, CD73 downregulation via jèn yo te montre yo anpeche chanjman macrophage nan yon fenotip M2 imunosupresif (figi 2). Sou baz etid sa yo, li fè apèl kont espekile ke FMD yo ta ka patikilyèman itil olye pou yo oswa nan konbinezon ak inhibiteurs pòs iminitè132, vaksen kont kansè oswa lòt dwòg ki rapid antitumour iminite, ki gen ladan kèk chemotherapeutics konvansyonèl133.

Rejim anti-frenn nan modèl sourit

An jeneral, rezilta yo nan syans preklinik nan jèn oswa FMDs nan modèl kansè bèt, ki gen ladan modèl pou kansè metastatik (Table 2), montre ke jèn peryodik oswa FMDs reyalize efè antikyotèn pleyotropik ak potansyate aktivite a nan chimyoterapi ak TKIs pandan y ap egzèse efè pwoteksyon ak rejeneratif. nan plizyè ògàn22,25. Reyalize efè yo menm san yo pa jèn ak / oswa FMDs ta mande pou premye idantifikasyon an ak Lè sa a, itilize nan plizyè dwòg efikas, chè ak souvan toksik e li ta pwobableman san yo pa avantaj nan pwovoke pwoteksyon selil sante. Se enpòtan pou remake ke nan omwen de syans jèn konbine avèk chimyoterapi pwouve yo dwe entèvansyon an sèlman ki kapab reyalize swa retou annaryè timè konplè oswa siviv alontèm nan yon fraksyon ki konsistan nan bèt yo trete11,59

KD Kwonik tou montre yon timè efè kwasans-reta lè yo itilize kòm yon monoterapi, patikilyèman nan modèl sourit kansè nan sèvo77,78,80~82,84,134. Gliom nan sourit kenbe sou yon KD kwonik te redwi ekspresyon makè ipoksi anidraz karbonik 9 ak faktè ipoksi-induzibl 1?, diminye deklanchman faktè nikleyè-?B ak redwi ekspresyon makè vaskilè (ki se, reseptè 2 faktè kwasans endothelial vaskilè, matris metaloproteinase 2 ak vimentin)86. Nan yon modèl gliyom sourit entrakranyen, sourit ki te manje yon KD te ogmante reyaktiv timè repons natirèl ak adaptab iminitè ki te sitou medyatè pa CD8 + T selil79. KD yo te montre amelyore aktivite carboplatin, siklofosfamid ak radyoterapi nan gliom, kansè nan poumon ak modèl sourit neroblastoma73�75,135. Anplis de sa, yon etid resan montre ke yon KD ta ka trè itil nan konbinezon ak inhibiteurs PI3K72. Pa bloke ensilin siyal, ajan sa yo ankouraje depresyon glikojèn nan fwa a epi anpeche absorption glikoz nan misk la zo, ki mennen nan pasajè. ipèglisemi ak yon liberasyon konpansatwa ensilin nan pankreyas la (yon fenomèn ke yo rekonèt kòm �fidbak ensilin�). Nan vire, sa a ogmante nan nivo ensilin, ki ka pwolonje, patikilyèman nan pasyan ki gen rezistans ensilin, reaktive PI3K�mTOR. siyal in timè, konsa fòtman limite benefis nan inhibiteurs PI3K. Yo te fè yon KD montre yo trè efikas nan anpeche fidbak ensilin an repons a medikaman sa yo ak fòtman amelyore aktivite antikanse yo nan sourit la. Finalman, dapre yon etid nan yon modèl kansxia murin-induit murin (MAC16 timè), KDs ta ka ede anpeche pèt la nan grès ak mas ki pa gen anpil grès kò nan pasyan ki gen kansè nanNNX.

CR redwi tumorigenesis nan modèl kansè sourit jenetik, modèl sourit ki gen tumorigenesis espontane ak kanserojèn pwovoke modèl sourit kansè, osi byen ke nan makak91,92,97,98,101,102,104�106,108,109,136�138. Kontrèman, yon etid te jwenn ke CR soti nan laj mwayen aktyèlman ogmante ensidans la nan neoplasm selil plasma nan C57Bl/6 sourit139. Sepandan, nan menm etid la, CR tou pwolonje lavi maksimòm nan apeprè 15%, epi ogmantasyon nan ensidans kansè yo te atribiye a ogmante lonjevite sourit ki sibi CR, laj nan ki fè pitit sourit sibi CR te mouri ak pousantaj nan fè pitit sourit anba CR ki te mouri. Se konsa, otè yo konkli ke CR pwobableman reta pwomosyon ak / oswa pwogresyon nan ki deja egziste kansè lenfaz. Yon meta-analiz ki konpare kwonik CR ak tanzantan CR an tèm kapasite yo nan anpeche kansè nan nan rat konkli ke tanzantan CR se pi efikas nan modèl jenetikman Enjenieri sourit, men li se mwens efikas nan modèl pwodui chimik rat90. CR te montre yo ralanti timè kwasans ak / oswa pou yon ekstansyon pou siviv sourit nan modèl divès kalite kansè nan sourit, ki gen ladan ovè ak kansè nan pankreyas140,94 ak neuroblastoma81.

Importantly, CR amelyore aktivite a nan tretman antikanse nan plizyè modèl kansè, ki gen ladan aktivite a nan yon antiIGF1R antikò (ganitumab) kont kansè pwostatNNX, cyclophosphamide kont cell neuroblastoma141 ak otofaj anpèchman nan xenografts nan HRAS-G135Vtransformed selil imòtèl tibebe ren ren renbezon.N. Sepandan, CR oswa yon KD an konbinezon ak terapi antikanse te sanble yo gen mwens efikas pase jèn. Yon etid sourit te jwenn ke, nan kontras nan jèn pou kont li, CR pou kont li pa t 'kapab diminye kwasans lan nan subcutan timen glomid GL12 sourit e ke, ankò, nan contrast nan kout tèm jèn, CR pa t' ogmante aktivite cisplatin kont souf lar 100T26 tete. tumours4. Nan etid la menm, jèn tou te pwouve anpil pi efikas pase CR ak yon KD nan ogmante tolerans la nan doxorubicin1. Malgre ke jèn oswa yon FMD, CR ak yon KD chans aji sou yo ak modile sipèpoze siyal chemen, jèn oswa yon FMD pwobableman afekte mekanis sa yo nan yon mòd plis radikal pandan yon faz entans egi nan yon dire maksimòm nan yon kèk jou.

Faz la nan re-te kapab Lè sa a, favorize rekiperasyon nan omeyostazi tout òganis lan, men tou aktive ak dinamize mekanism ki ka ankouraje rekonesans an ak retire nan la timè ak rejenerasyon selil yo an sante. CR ak yon KD se entèvansyon kwonik ki kapab sèlman modera reprime eleman nitritif-chemen, petèt san yo pa rive sèten limit nesesè pou amelyore efè medikaman antikanse, pandan y ap enpoze yon gwo chay ak souvan yon pèdi pwa pwogresis. CR ak yon KD kòm rejim dyagnostik kwonik nan pasyan ki gen kansè nan yo difisil aplike ak chans pote risk pou sante. CR ta kapab mennen nan pèt grav nan mas mèg kò ak rediksyon an nan òmòn esteroyid epi pètèt iminitè fonksyon142. KD Kwonik yo tou ki asosye ak efè ki sanble menm si mwens grav143. Kidonk, peryodik jèn ak sik FMD ki dire mwens pase 5 jou aplike ansanm ak terapi estanda gen yon gwo potansyèl amelyore tretman kansè nan pandan y ap diminye efè segondè li yo. Miyò, li pral enpòtan yo etidye efè a nan konbinezon an nan FMD peryodik, KD kwonik ak terapi estanda, patikilyèman pou tretman kansè agresif tankou gliyom.

Jèn ak FMD nan Prevansyon Kansè

Syans epidemyolojik ak etid nan bèt yo, ki gen ladan makak108,109,144, ak moun prete sipò a nosyon ki CR kwonik ak jèn peryodik ak / oswa FMD te kapab gen kansè-prevantif efè nan imen yo. Men, CR ka diman kapab aplike nan popilasyon jeneral la akòz pwoblèm konfòmite ak efè sou kote posib115. Se konsa, pandan y ap rekòmandasyon prèv ki baze sou nan manje pito (oswa pou fè pou evite) kòm byen ke rekòmandasyon fòm diminye risk kansè nan yo te vin etabli. efè segondè yo epi evalye efikasite kansè-prevantif yo nan etid klinik yo.

Kòm diskite pi bonè, sik FMD lakòz downregulation nan IGF1 ak glikoz ak upregulation nan IGFBP1 ak kèt kadav yo, ki se chanjman ki sanble ak sa ki te koze pa jèn tèt li epi li se biomarqueur nan repons lan jènNNUMX. Lè sourit C22Bl / 57 (ki natirèlman devlope timè, premyèman lenfom yo, menm jan yo laj) yo te manje tankou yon FMD pou 4 jou de fwa nan yon mwa kòmanse nan laj presegondè ak yon rejim alimantè libète nan peryòd ant sik FMD, ensidans la nan neoplasms te redwi soti nan apeprè 70% nan sourit yo sou kontwòl la. rejim alimantè 40% nan sourit nan gwoup FMD (yon rediksyon 43% an jeneral) 22. Anplis de sa, FMD la ranvwaye pa plis pase XNN mwa ensidan an nan neoplasm lanmò ki gen rapò, ak nimewo a nan bèt ki gen plizyè blesi nòmal te plis pase triplet pi wo nan gwoup la kontwòl pase nan sourit yo FMD, ki endike ke anpil. timè nan sourit yo FMD yo te mwens agresif oswa Benign.

Yon etid anvan nan jèn altène-jou a, ki te fèt nan mitan-laj sourit pou yon total 4 mwa, tou te jwenn ke jèn redwi ensidans nan lenfom, yo pote l 'soti nan 33% (pou sourit kontwòl) nan 0% (nan jèn. bèt) XN, menm si paske nan dire a kout nan etid la li se enkoni si rejim sa a jèn anpeche oswa tou senpleman reta a. timè aparisyon. Anplis de sa, jèn altène-jou enpoze 15 jou pou chak mwa nan konplè dlo-sèlman jèn, Lè nou konsidere ke nan eksperyans lan FMD ki dekri pi wo a sourit yo te mete sou yon rejim alimantè ki bay yon kantite lajan limite nan manje pou sèlman 8 jou chak mwa. Nan imen yo, 3 sik nan yon FM-jou 5 yon fwa yon mwa yo te montre diminye obezite nan vant ak makè nan enflamasyon kòm byen ke IGF1 ak nivo glikoz nan sijè ki gen nivo ki wo nan sa yo markers62, ki endike ke itilizasyon peryodik nan yon FMD te kapab genyen. efè prevantif pou kansè ki gen rapò ak obezite oswa ki gen rapò ak enflamasyon, men tou, kansè nan imen, jan li te montre pou mice22.

Se poutèt sa, rezilta yo prometteur nan syans pre-klinik konbine avèk done yo nan klinik sou efè a nan yon FMD sou faktè risk pou aje ki asosye maladi, ki gen ladan kansèNNUMX, prete sipò nan etid avni randomize nan FMD kòm yon zouti posib efikas yo anpeche kansè nan, osi byen ke lòt. aje ki asosye kondisyon kwonik, nan imen.

Aplikasyon nan klinik nan nkoloji

Kat etid posibilite nan jèn ak FMD nan pasyan sibi chimyoterapi yo te pibliye kòm nan jodi a52,53,58,61. Nan yon seri ka nan 10 pasyan dyagnostike ak divès kalite kansè, ki gen ladan tete, pwostat, ovè, matris, nan poumon ak kansè nan esofaj, ki moun ki volontèman rete san manje pou jiska 140hours anvan ak / oswa jiska 56hours apre chimyoterapi, pa gen okenn efè segondè pi gwo lakòz. pa fè jèn tèt li lòt pase grangou ak toudisman te rapòteNonx. Moun sa yo ki pasyan (sis) ki te sibi chimyoterapi ak ak san yo pa jèn rapòte yon rediksyon enpòtan nan fatig, feblès ak gastwoentestinal evènman negatif pandan y ap jèn. Anplis de sa, nan sa yo pasyan nan ki pwogrè kansè nan te kapab evalye, jèn pa t 'anpeche chimyoterapi-induit rediksyon nan volim nan timè oswa nan makè timè. Nan yon lòt etid, 58 fanm ak HER13 (ke yo rele tou ERBB2) negatif, etap II / III kansè nan tete k ap resevwa neo-adjuvant taxotere, adriamycin ak siklofosfamid (TAC) chimyoterapi yo te randomize vit (dlo sèlman) 2ours anvan ak apre kòmanse chimyoterapi oswa sou nitrisyon dapre règleman estanda24.

Kout tèm jèn te byen tolere ak redwi gout la nan konte erythrocyte ak tronbosit 7 jou apre chimyoterapi. Enteresan, nan etid sa a, nivo yo nan? -H2AX (yon makè nan domaj ADN) yo te ogmante 30 minit apre chimyoterapi nan lekosit nan pasyan ki pa jèn, men se pa nan pasyan ki te fè jèn. Nan yon eskalasyon dòz nan jèn nan pasyan sibi platyoterapi ki baze sou chimyoterapi, 20 pasyan (ki te prensipalman trete pou swa urothelial, ovè oswa kansè nan tete) yo te owaza vit pou 24, 48 oswa 72hours (divize kòm 48hours anvan chimyoterapi ak 24hours apre chimyoterapi ) 53. Kritè posibilite (defini kòm twa oswa plis soti nan sis matyè nan chak kòwòt konsome? 200kcal chak jou pandan peryòd la vit san toksisite depase) yo te satisfè. Toksisite ki gen rapò ak jèn yo te toujou klas KONNEN oswa pi ba, ki pi komen yo te fatig, maltèt la ak vètij. Kòm nan etid la anvan yo, redwi domaj ADN (kòm detekte pa tès komèt) nan lekosit nan matyè ki te fè jèn pou omwen 48ours (tankou konpare ak matyè ki fè jèn pou sèlman 24ours) ta ka tou detekte nan pwosè sa a ti. Anplis de sa, yon tandans nonsignificant nan direksyon pou mwens klas 3 oswa klas neutropeni 4 nan pasyan ki te rete san manje pou 48 ak 72hours kont moun ki fè jèn pou sèlman 24hours te tou dokimante.

Trè dènyèman, yo te yon kwazman randomize pwosè nan klinik evalye efè yo nan yon FMD sou bon jan kalite nan lavi ak efè segondè nan chimyoterapi nan yon total de pasyan 34 ak tete oswa kansè nan ovè61. FMD la fèt yon chak jou konsomasyon kalorik nan <400kcal, prensipalman pa ji ak bouyon, kòmanse 36-48 èdtan anvan kòmansman chimyoterapi ak dire jiska 24 èdtan apre fen chimyoterapi. Nan etid sa a, FMD a te anpeche chimyoterapi pwovoke rediksyon nan kalite lavi epi li tou redwi fatig. Yon fwa ankò, pa gen okenn evènman negatif grav nan FMD la te rapòte. Plizyè lòt esè klinik sou FMD nan konbinezon ak chimyoterapi oswa ak lòt kalite tretman aktif yo kounye a ap kontinye nan lopital Ozetazini ak Ewopeyen an, prensipalman nan pasyan ki dyagnostike ak kansè nan tete oswa pwostat63,65�68. Sa yo se swa etid klinik yon sèl bra pou evalye sekirite ak posibilite FMD oswa etid klinik owaza ki konsantre swa sou efè FMD a sou toksisite nan chimyoterapi oswa sou kalite lavi pasyan yo pandan chimyoterapi tèt li. Ansanm, etid sa yo te enskri kounye a plis pase 300 pasyan, e yo espere premye rezilta yo vin disponib nan 2019.

Defi nan klinik la

Etid la nan jèn peryodik oswa nan FMDs nan nkoloji se pa san yo pa enkyetid nan enkyetid, patikilyèman an relasyon ak posibilite ke kalite sa a nan rejim dyetetik ka provoqués malnitrisyon, sarcopenia, ak kachèksi nan pasyan predispoze oswa frajil (pa egzanp, pasyan ki devlope anoreksi kòm yon konsekans chimyoterapi)18,19. Sepandan, pa gen okenn ka pèt pwa grav (pi wo pase klas 3) oswa malnitrisyon yo te rapòte nan etid klinik yo nan jèn an konbinezon ak chimyoterapi pibliye depi kounye a, ak pasyan sa yo ki te fè eksperyans yon pèt pwa pandan jèn tipikman refè pwa yo anvan an. sik ki vin apre san domaj detekte. Men, nou rekòmande pou anoreksi peryodik ak evalyasyon eta nitrisyonèl ki sèvi ak apwòch estanda lò18,19,146�150 ta dwe yon pati entegral nan etid sa yo e ke nenpòt pwoblèm nitrisyonèl ki vin apre nan pasyan ki sibi jèn ak/oswa FMD yo rapidman korije.

Konklizyon

Peryòd jèn oswa FMDs toujou montre efè antikanse pwisan nan modèl kansè sourit ki gen ladan kapasite nan potansyate chimyoradyoterapi ak TKIs ak deklanche iminite antikanse. Sik FMD yo pi posib pase rejim kwonik dyetetik paske yo pèmèt pasyan yo konsome manje regilyèman pandan FMD a, kenbe yon rejim alimantè nòmal ant sik epi yo pa rezilta nan pèdi pwa grav epi pètèt efè prejidis sou sistèm iminitè yo ak andokrinyen. Miyò, kòm terapi otonòm, jèn peryodik oswa sik FMD ta pwobableman montre efikasite limite kont timè etabli yo. An reyalite, nan sourit, jèn oswa FMD afekte pwogresyon nan yon kantite kansè menm jan ak chimyoterapi, men pou kont yo, yo raman matche ak efè a jwenn nan konbinezon ak dwòg kansè ki ka rezilta nan siviv kansè-gratis11,59. Se konsa, nou pwopoze ke li se konbinezon an nan sik peryodik FMD ak tretman estanda ki kenbe potansyèl la pi wo ankouraje kansè-gratis siviv nan pasyan yo, jan yo sijere pa sourit modèl yo11,59 (figi 3).

Konbinezon sa a ka patikilyèman pisan pou plizyè rezon: premye, dwòg kansè nan ak lòt terapi kapab efikas, men yon pòsyon nan pasyan yo pa reponn paske kansè selil adopte altènatif estrateji metabolik ki mennen ale nan siviv. Modil sa yo altènatif metabolik yo pi difisil yo kenbe siksè akademik anba jèn oswa FMD kondisyon paske nan defisyans yo oswa chanjman nan glikoz, sèten asid amine, òmòn, ak faktè kwasans, osi byen ke nan lòt wout enkoni ki mennen ale nan lanmò selil. Dezyèmman, jèn oswa FMD ka anpeche oswa diminye akizisyon rezistans. Twazyèmman, jèn oswa FMD pwoteje selil nòmal ak ògàn soti nan efè segondè ki te koze pa yon gran varyete dwòg kansè. Sou baz preklinik ak prèv klinik sou posibilite, sekirite ak efikasite (nan diminye IGF1, grès brankyo grès ak faktè risk kadyovaskilè), FMD yo parèt tou kòm yon apwòch solid dyetetik yo dwe etidye nan prevansyon kansè. Yon defi nan lavni enpòtan yo pral idantifye sa yo timè ki pi bon kandida pou benefisye de jèn oswa FMD yo. Menm nan kalite kansè ki aparamman mwens reponn a jèn oswa FMD, li ka toujou posib pou idantifye fòmil rezistans yo epi pou entèvni ak medikaman ki kapab retounen nan rezistans sa a. Kontrèman, yo ta dwe pran plis prekosyon ak lòt kalite alimantasyon, sitou si gen anpil kalori, menm jan yo ka mennen nan anvayi e pa anpéché kwasans nan sèten kansè. Pou egzanp, KD la ogmante kwasans yon modèl melanom ki gen mitasyon BRAF nan mice123, epi li te rapòte tou pou akselere pwogresyon maladi nan yon sourit AML model72.

Anplis de sa, li esansyèl pou aplike FMD ak yon konpreyansyon sou fòmil yo nan aksyon, depi puisans yo si aplike mal ta ka jenere efè negatif. Pou egzanp, lè rat yo te rete san manje ak trete ak yon ki pisan kanserojèn anvan reengajman, sa a lakòz nan kwasans lan nan anrejistre fwaye nan fwa, kolon. ak rectum lè yo konpare ak rats151,152 ki pa jene. Malgre ke mekanism ki patisipe nan efè sa a yo pa konprann, ak sa yo fwaye ka pa te lakòz nan timè, syans sa yo sijere ke yon peryòd minimòm de 24-48 èdtan ant tretman an chimyoterapi ak retounen nan rejim alimantè nòmal la enpòtan pou evite konbine siyal yo repwann prezan pandan manje a apre jèn ak nivo segondè nan dwòg toksik tankou chimyoterapi. Etid klinik yo sou jèn oswa FMD nan pasyan ki sibi chimyoterapi sipòte posiblite li yo ak sekirite an jeneral52,53,58,61. Nan yon ti esè owaza ki te enskri 34 pasyan, yon FMD te ede pasyan yo kenbe kalite lavi yo pandan chimyoterapi epi redwi fatig61. Anplis de sa, done preliminè sijere potansyèl la nan jèn oswa FMDs diminye chimyoterapi pwovoke Domaj ADN nan selil ki an sante nan pasyan52,53.

Etid klinik kontinyèl sou FMD nan pasyan ki gen kansè63,65�68 pral bay repons pi solid sou si preskri FMDs peryodik an konbinezon ak ajan antikansè konvansyonèl ede amelyore tolerabilite ak aktivite nan lèt la. Li enpòtan pou konsidere ke FMDs pa pral efikas nan diminye efè segondè yo nan tretman kansè nan tout pasyan yo epi yo pa pral travay tou pou amelyore efikasite nan tout terapi, men yo gen gwo potansyèl pou fè sa omwen pou yon pòsyon epi pètèt. pou yon gwo pati nan pasyan ak dwòg. Pasyan ki frajil oswa malnouri oswa pasyan ki riske malnitrisyon pa ta dwe enskri nan etid klinik sou jèn oswa FMDs, epi yo ta dwe kontwole sitiyasyon nitrisyonèl pasyan yo ak anoreksi ak anpil atansyon pandan tout esè klinik yo. Yon apwopriye konsomasyon nan pwoteyin, esansyèl asid gra, vitamin ak mineral konbine, kote sa posib, avèk aktivite fizik limyè ak / oswa modere ki vize pou ogmante misk mas yo ta dwe aplike ant jèn oswa sik FMD yo nan lòd pou pasyan yo kenbe yon an sante kò ki pa gen anpil mèg mas. Apwòch dyametal multimodal sa a pral maksimize benefis jèn oswa FMD pandan l ap pwoteje pasyan yo kont malnitrisyon.

Referans: